Le anemie - 3 - Le anemie emolitiche

Le anemie emolitiche fanno parte del IV gruppo, ovvero di quelle anemie in cui la causa è periferica (non nel midollo osseo). L'emolisi, ovvero la distruzione dei globuli rossi, è un processo che avviene fisiologicamente nel nostro sangue. Dopo 100-120 giorni di vita queste cellule, che non possiedono di nucleo e quindi non possono produrre proteine (manca il codice genetico, ovvero il DNA, di conseguenza l'RNA messaggero), iniziano a presentare delle alterazioni sulle glicoproteine di membrana (espongono residui di acido sialico): questo è un segnale di attiazione per i macrofagi che attaccano il globulo rosso e lo fagocitano. Solitamente l'organo madre dell'emocateresi è la milza: nel tessuto trabecolare splenico, al pari di un filtro, gli eritrociti sono costretti a rallentare, come passando sotto il controllo di qualità. Ogni giorno vengono distrutti miliardi di globuli rossi, il cui ferro viene riciclato per produrre l'emoglobina per altrettanti nuovi glbuli rossi, in questo modo il numero di cellule ematiche rimane costante. Se però siamo di fronte a un'anemia emolitica, significa che la bilancia distruzione-neogenesi è sbilanciata verso l'evento distruttivo.

Le cause di emolisi possono essere classificate secondo questi parametri:

- congenite
- acquisite

- intracorpuscolari (se il difetto è all'interno della cellula)
- extracorpuscolari (se interviene un fattore non pertinente l'eritrocita)

- da difetto molecolare (emoglobinopatie, enzimopatie)
- anomalie nella struttura o nella funzione dela membrana citoplasmatica
- fattore estrinseco

Alcuni esempi.



Tra i difetti della membrana eritroplasmatica, troviamo l'ellissocitosi, la sferocitosi e la stomatocitosi ereditarie. Come dice il nome i globuli rossi vengono ad assumere forme diverse da quella classica a lente biconcava, quindi ellittica, sferica o "smangiata". La causa è da ricercare in un difetto ereditario nelle proteine che legano la membrana al citoscheletro cellulare e porta a delle cellule poco plastiche e inadatte a passare attraverso i capillari.

Tra i deficit enzimatici, sicuramente il più noto e importante è quello della glucoso-6-fostato-deidrogenasi (G6PD), che porta al quadro clinico del favismo. L'enzima in questione è alla base della produzione di NADPH, una delle difese che il globulo rosso ha nei confronti degli agenti ossidanti. Mancando del nucleo e dei ribosomi, infatti, l'eritrocita è naturalmente esposto agli insulti ossidativi, incontro ai quali va frequentemente. Come per la drepanocitosi e altre anemie ongenite, anche in questo caso il favismo (nome che deriva dalla crisi anemica che si accompagna al consumo di fave, dal potere ossidativo) è tiico dei luoghi in cui, fino a qualche decennio fa, la malaria era endemica.

Tra le extracorpuscolari, le anemie autoimmuni sono le più frequenti. In questo caso abbiamo una reazione delle nostre difese specifiche nei confronti di una cellula dell'ospite (host); anticorpi di classe IgG, o meno frequentemente IgM, anti complessi presenti sui globuli rossi portano all'attivazione da parte dei macrofagi, che riconoscono la "coda" dell'anticorpo, ossia il Fattore Cristallizzante (FC), possedendone il recettore (FCR). Reazioni simili si possono incontrare in caso di trasfusioni di sangue cosiddetto sbagliato e in alcune gravidanze. In questo caso entrano in gioco il sistema AB0 e quello Rh: chi possiede la glicoproteina A ma non la B sulla membrana dei globuli rossi produce anticorpi antiB, vicecersa con i gruppi B, gli 0 producono anticorpi antiA e antiB, quelli di gruppo AB nessuno dei due. Quindi un paziente di gruppo 0 che riceve sangue di gruppo A, ad esempio, svilupperà una crisi anafilattica, da reazione immunitaria. La stessa cosa succede nel feto Rh+ in una madre Rh- che ha già avuto un figlio Rh+: dopo il primo parto la madre ha sviluppato anticorpi antiRh, di tipo IgG, che passano la barriera placentare e possono attaccare i globuli rossi (Rh+) del secondogenito. Sono situazioni gravi, che possono portare a morte o a malformazioni fetali.

Altre cause sono da ricercare in un aumento del volume della milza (ipersplenismo) che può essere secondario ad altre patologie, situazione che porta a una maggiore distruzione di globuli rossi. Oppure la curiosa anemia del maratoneta: traumi ripetuti sulla pianta del piede provocano una distruzione periferica degli eritrociti.

Nelle anemie emolitiche, la diagnosi è indirizzata dalla presa in visione di un vetrino con lo striscio di sangue periferico, dalla storia clinica e dalla frequente presenza del sintomo ittero, ovvero dalla colorazione giallastra che assumono le sclere degli occhi prima, le mucose e la cute poi, causata dalla deposizione di bilirubina, catabolita dell'emoglobina (come vedremo, l'emolisi non è l'unica causa di ittero).

Per concludere con le anemie, spesso si trovano quadri clinici sfumati oppure combinati: ad esempio, una persona con una talassemia di grado moderato, che normalmente è asintomatico, può andare incontro a fattori che diminuiscono la velocità di produzione midollare di globuli rossi (classicamente alcuni antibiotici o l'infezione da parvovirus 19), che svelano quindi la carenza primitiva. L'affascinante materia delle anemie è ancora più ampia, ma con queste tre lezioni sono state trattate le principali per importanza e frequenza.

L'anemia sideropenica - Le emoglobinopatie

L'anemia sideropenica

Come dice il nome, in questo tipo di anemia, è il ferro a essere carente. Come abbiamo visto nella parte introduttiva (qui), il ferro (allo stato ferroso) è un componente fondamentale dell'emoglobina, in quanto capace di legare l'ossigeno. Fa parte delle anemie di gruppo III, ovvero quelle in cui la sintesi del complesso emoglobinico risulta insufficiente.
Il ferro è sottoposto, come tutte le sostanze esogene, a un turn-over di assorbimento ed escrezione. Viene assunto attraverso la dieta: quello legato all'EME, cioé quello della carne rossa che contiene molta mioglobina (simile all'emoglobina, ma consta di una sola catena globinica), viene assorbita meglio di quello legato alle verdure (e qui sfatiamo il mito degli spinaci di Braccio di Ferro). Viene assorbito a livello intestinale e qui entra in circolo. I depositi principali sono nel fegato, mentre quello circolante è legato a una molecola proteica: la transferrina. Le cellule che hanno bisogno di ferro (eritroblasti, ovvero globuli rossi in maturazione, ma anche cellule infiammatorie e cellule contenenti enzimi ossidanti, come i citocromi) esprimono perciò il recettore per la transferrina, essendo così in grado di captare l'elemento e utilizzarlo al meglio. Il ferro in eccesso viene eliminato attraverso la defecazione; buona parte viene persa dalle cellule intestinali (enterociti) in sfaldamento. Il ferro proveniente dai globuli rossi invecchiati che vanno incontro a morte non va perduto: i macrofagi lo captano e lo conservano fino al momento in cui venga richiesto.
Sintomi: oltre ai classici dell'anemia, il paziente nota spesso un'anomala perdita di capelli e unghie deboli, che assumono forme strane, anche concave.
Lo striscio di sangue periferico renderà visibile globuli rossi piccoli e pù chiari: per questo viene chiamata anemia microcitica e ipocromica.
Le cause principali di carenza di ferro:
- diminuito apporto: una dieta vegetariana stretta può portare a uno stato carenziale, anche se risulta difficile arrivare allo stato di anemia. Spesso concorrono altri fattori, come l'alcolismo (i tannini diminuiscono l'assorbimento del ferro e, in generale, la dieta degli etilisti è carente).
- diminuito assorbimento: situazioni di enterectomie (resezioni del tenue) o malattie infiammatoria possono portare a squilibri dell'assorbimento; il quadro sarà però variegato, l'anemia sideropenica non sarà isolata.
- aumentato fabbisogno: gravidanza, altro tipo di anemia, infiammazioni croniche, sono tutte situazioni che portano a un aumento del consumo di ferro
- aumentata perdita: è questa la principale causa. In una donna giovane, bisogna sempre investigare circa le perdite mestruali. In un uomo o nelle donne in post-menopausa invece, la causa principe è la presenza di un tumore o di una infiammazione ulcerante che porti a uno stillicidio, una perdita cronica di sangue in piccole quantità. Infatti le indagini primarie per la diagnosi differenziale consistono nella gastroscopia e nella colonscopia (le perdite gastrointestinali sono le più frequenti)
La terapia:
In caso di diminuito apporto, un aumento del ferro nella dieta può essere sufficiente a ristabilire la normalità. Come consigliavano le nostre nonne, una buona bistecca col limone è la prima arma (l'acido ascorbico contenuto nel succo del frutto aumenta l'assorbimento del ferro). In caso di necessità, di livelli di emoglobina bassi, la terapia marziale (ferro per bocca o tramite iniezione endovena) è importante, seppur porti in alcuni casi a reazioni allergiche. La terza via consiste nella trasfusione diretta di sangue, con tutti i rischi ad essa connessi. Naturalmente occorre nel frattempo risolvere la causa primitiva che ha portato all'anemia.

Le emoglobinopatie

Entrano in questo gruppo tutte le affezioni dell'emoglobina; sono soprattutto congenite, ovvero presenti già alla nascita, ereditate dai genitori. Abbiamo difetti di tipo qualitativo, ovvero le catene globiniche (alfa e beta) son prodotte normalmente ma sono diverse da quelle fisiologiche; difetti di tipo quantitativo, in cui la produzione delle catene globiniche è deficitaria.
In entrambi i casi avremo anemie per ridotta vita dei globuli rossi (quindi gruppo IV) e l'epidemiologia fa risalire la causa alle zone in cui la malaria è endemica. La malaria è provocata da un parassita, il Plasmodio (Vivax, Falciparum...), che vive nel nostro organismo all'interno del fegato, ma soprattutto dei globuli rossi. Gli eritrociti infetti muoiono per lisi dopo alcuni giorni (esplodono), provocando crisi febbrili che, per la loro ciclicità, sono chiamati febbre terzana o quartana. Quindi, un'arma di difesa di tipo darwiniana (sopravvive e si riproduce il fenotipo che ha maggiore resistenza all'ambiente esterno), ha portato a selezionare in queste regioni gli individui che abbiano globuli rossi che vivono di meno, offrendo perciò una minore ospitalità al terribile invasore.

Tra le emoglobinopatie di tipo qualitativo, una delle più frequenti è l'anemia falciforme: a causa di una mutazione genica, viene prodotta una differente catena beta (sostituzione del sesto aminoacido da una glutamina a una serina). Il risultato è un'emoglobina più rigida (HbS), che porta alla classica forma a falce dei globuli rossi (drepanocitosi). Oltre a causare anemia da aumentata distruzione (a livello splenico, cioé nella milza), questi eritrociti "appiccicosi" possono incollarsi all'endotelio vasale (la tonaca più interna dei vasi sanguigni) delle vene e dei capillari, causando trombosi. Quindi uno dei primi sintomi è il dolore, da ischemia tissutale (ovvero una ridotta ossigenazione ai muscoli). Il quadro ha gradi di severità diversi a seconda che il difetto sia eterozigote (ovvero un cromosoma 11 porta il gene per la catena globinica beta sano, l'altro è difettoso) o omozigote (entrambi i geni sono mutati).
Altri difetti di tipo qualitativo portano a emoglobine instabili (esempio, l'Hb Genova, l'Hb Colonia), con alterata affinità per l'ossigeno (se è aumentata, i tessuti riceveranno meno ossigeno del normale), o a metaemoglobine, ovvero emoglobine in cui il ferro è costantemente allo stato ferrico.
Tra i difetti di tipo quantitativo troviamo invece le talassemie: la talassemia beta, ovvero un'emoglobinopatia in cui vi sia una carente produzione di catene globiniche di tipo beta (gene sul cromosoma 11); la talassemia alfa, in cui a essere deficitaria è la catena alfa.
La beta-talassemia può essere distinta in minor (o tratto talassemico o anemia mediterranea) e maior, a seconda che il difetto sia omo- o eterozigote. E' la più grave tra le due, perché porta a una sovrapproduzione relativa (rispetto alle catene beta) si catene alfa, prodotte alla normale velocità. Queste catene alfa sono altamente insolubili, per cui tendono a precipitare all'interno della cellula in maturazione. L'anemia che ne consegue, può portare anche ad un eccesso di produzione di nuovi globuli rossi, in quanto l'organismo reagisce immettendo in circolo maggiori quantità di eritropoietina (EPO, l'ormone di maturazione dei globuli rossi). La produzione può essere anche ectopica, ossia al di fuori del midollo osseo, portando a splenomegalia (ingrossamento della milza) e alla "facies da tamia" dovuta all'iperplasia eritroide mascellare e frontale (= bozze di tessuto che produce le cellule del sangue si localizzano sulla fronte e ai lati del naso). La sopravvivenza del paziente con beta-talassemia maior può essere assicurata dalla persistenza di emoglobina fetale (HbF), costituita da globine alfa (che non sono carenti, ma prodotte normalmente) e globine gamma.
L'alfa-talassemia invece consta di quattro gradi principali. Per capirli, bisogna considerare il fatto che le catene alfa sono il prodotto di due geni (alfa1 e alfa2) posti sul cromosoma 16. In totale abbiamo quindi quattro loci genici che possono essere, via via, difettosi. Perciò potremo avere:
- tratto alfa1 talassemico, in cui abbiamo un solo locus carente (tre invece disponibili); di solito il portatore è asintomatico
- tratto alfa2 talassemico, difetto in due loci; il quadro è simile alla beta-talassemia minor
- malattia da HbH, difetto in tre loci: le catene beta, non insolubili come le alfa, si uniscono a formare omotetrameri (ovvero una proteina composta da quattro catene beta = HbH); il quadro è intermedio
- malattia di Bart o idrope fetale: difetto in tutti e quattro i loci; siccome nel feto l'emoglobina prodotta necessita di catene alfa (HbF = alfa2, gamma2), i sintomi sono già presenti nella vita intrauterina: l'emoglobina che si forma, l'Hb di Bart (un omotetramero di globine gamma) ha una affinità per l'ossigeno elevatissima, per cui l'ossigenazione ai tessuti fetali è quasi nulla. L'asfissia (non ischemia, perché il sangue circola normalmente) determina, tra le tante cose, edema (fuoriuscita massiva di liquidi dai vasi, questa condizione nel feto è nota come idrope fetale), insufficienza cardiaca e morte fetale.

L'anemia - l'anemia megaloblastica

L'ossigeno, necessario per il normale funzionamento delle cellule umane, viene trasportato nel sangue da particolari cellule specializzate: i globuli rossi.

Questi, detti anche eritrociti o emazie, ospitano nel loro citoplasma l'emoglobina (Hb), la proteina il cui compito è legare l'ossigeno (O2). L'emoglobina è costituita da 4 subunità globiniche, due alfa e due beta, che nel loro insieme formano un tetramero, ovvero un composto di quattro catene. Ogni molecola di emoglobina contiene al centro, in un'apposita tasca idrofobica, un'unità di EME, ovvero una porfirina legata a un atomo di ferro. Proprio questo atomo serve a ospitare una molecola di ossigeno all'interno dell'emoglobina: il ferro, allo stato ferroso, subisce una reazione ossidoreduttiva e passa allo stato ferrico, legando così l'ossigeno. L'emoglobina diventa così ossiemoglobina e conferisce il colore rosso vivo tipico del sangue arterioso. Bisogna sottolineare il fatto che l'ossigeno ha buona affinità verso l'Hb, ma il monossido di carbonio (CO) ha un'affinità maggiore; per questo, nei forti fumatori e nei casi di avvelenamento, questo gas "ruba" il posto all'ossigeno e non si sposta più (carbossiemoglobina), rendendo necessario nei casi più gravi l'applicazione di ossigeno ad una forte pressione atmosferica nella camera iperbarica. La produzione di emoglobina viene regolata da un ormone, l'eritropoietina (EPO), a sua volta rilasciato in circolo dal rene, a livelli basali lungo la giornata, a livelli aumentati se necessario.L'EPO arriva fino al midollo osseo (MO o BM), la fabbrica delle cellule del sangue, dove stimola la differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche (HSC) in eritrociti.

Se i livelli di emoglobina diminuiscono nel sangue, di conseguenza saranno diminuiti anche quelli di ossigeno. Si definisce perciò anemia la caduta della concentrazione plasmatica di emoglobina. I livelli normali:
- uomo 14-18 g/dl
- donna 13-17 g/dl
L'anemia ha vari gradi di severità:
- anemia lieve se Hb minore 12 o 13 g/dl
- anemia moderata se Hb minore 10 g/dl
- anemia severa se Hb minore 7 g/dl

I sintomi classici dell'anemia, riportati dal paziente, sono: stanchezza (astenia), pallore, sintomi da aumentato lavoro cardiaco, come tachicardia e cardiopalmo (diminuendo l'ossigeno, l'organismo compensa inizialmente aumentando la forza del sangue circolante).

Bisogna inoltre aggiungere che vi sono situazioni in cui diminuiscono i livelli di ossigeno nel sangue, benché l'emoglobina sia normale. Questo può accadere, ad esempio, in alta montagna poiché la pressione atmosferica è minore, di conseguenza anche l'ossigeno. In questa situazione il corpo umano reagisce rilasciando maggiore EPO, per cui si ha un'aumentata produzione e messa in circolo di globuli rossi, fenomeno conosciuto come policitemia rubra secondaria.

Le cause di anemia si possono dividere in 4 gruppi:

- Cause centrali (nel midollo osseo)

1 . diminuita eritroblastogenesi
2 . diminuita eritrogenesi
3 . diminuita sintesi di emoglobina

- Cause periferiche (nel sangue)

4 . diminuita sopravvivenza dei globuli rossi (distruzione accelerata, perdite)

Iniziamo a parlare quindi delle cause più comuni di anemia.

ANEMIA MEGALOBLASTICA

Questa anemia fa parte del secondo gruppo. Nel midollo osseo, nei precursori dei globuli rossi, si ha la replicazione del DNA, la complessa macromolecola che contiene tutto il patrimonio genetico, il codice di programmazione delle cellule insomma. Per ottenere delle copie esatte del DNA sono necessari i "mattoni" ovvero le basi (adenina, timina, guanina, citosina) che costituiranno la molecola, come le lettere dell'alfabeto in una frase. Per costruire alcune di queste basi, sono necessarie due vitamine: la vitamina B12 e la vitamina B9. Se sono carenti, tutte le cellule in replicazione non riusciranno quindi a completare il loro processo. Nel midollo osseo vedremo perciò delle cellule grandi dal nucleo dismorfico (forme bizzarre): la spiegazione di questa anormale grandezza (da cui il nome egaloblastica, ovvero cellule immature grandi) sta nel fatto che il citoplasma continua a crescere benché la replicazione non si completi. Il quadro quindi si esaurisce in una eritropoesi inefficace, ovvero pochi globuli rossi rilasciati nel sangue dal midollo osseo.
Parliamo perciò di queste importanti vitamine e delle cause che portano alla loro carenza.

La vitamina B12, o cobalamina, è contenuta soprattutto nelle carni animali e nei latticini, da cui viene digerita nello stomaco. Qui viene legata a una proteina, il fattore R, che la protegge fino al duodeno (la prima porzione dell'intestino tenue). Nel duodeno, gli enzimi pancreatici scindono il legame B12-fattore R e la vitamina viene così legata al fattore intrinseco, prodotte dalle cellule dello stomaco. Il complesso viaggia fino all'ileo (la porzione terminale dell'intestino tenue) dove si trovano i loro recettori e dove viene quindi assorbita la cobalamina.
La vitamina B9, o acido folico, è invece sintetizzata dalle piante a foglia larga e ha un'assorbimento più semplice, sempre a livello ileale.

Le vitamine in eccesso vengono depositate, nel fegato, per cui sono necessari mesi di carente apporto di vitamine per determinare l'anemia. Ma la carenza di queste vitamine non provoca solo anemia, ma anche una minore produzione di cellule a rapido turn-over, come quelle del tubo gastrointestinale.

Le cause principali:
- diminuito apporto di alimenti contenenti queste vitamine (succede negli etilisti)
- aumentata richiesta
- diminuito assorbimento, specialmente di vitamina B12, nei casi di gastrectomia (resezione dello stomaco) o anemia perniciosa (distruzione delle cellule della mucosa gastrica) che portano a una minore produzione di fattore intrinseco; malassorbimento intestinale; l'infestazione intestinale da parte di un parassita, il Dyphillobotrum Latum, un cestode che ha come primo ospite le aringhe, per cui si trova soprattutto nelle popolazioni scandinave.

Altri fattori determinanti un'anemia megaloblastica sono i farmaci che contrastano direttamente o indirettamente la sintesi di DNA. E' questo il caso di agenti antimicrobici e antitumorali.